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1、自古雄才多磨难，小核酸药物守得云开见月明
1.1二十载峥嵘岁月，守得云开终见月明
年，AndrewFire和CraigMello发表了一篇开创性的论文，确定双链RNA（dsRNA）是秀丽隐杆线虫的转录后基因沉默（PTGS）的病原体，这种现象被称为RNA干扰（RNAi）。RNAi的发现解释了令人费解的植物和真菌基因沉默现象，并掀起了一场生物学革命，该革命最终表明非编码RNA是多细胞生物中基因表达的主要调节因子。随着认识的不断深入，Elbashir等人发现21和22个核苷酸（nt）dsRNA可以在哺乳动物细胞中诱导RNAi沉默，而不会引起非特异性干扰素反应，使得siRNA很快就成为生物学研究中的普遍工具。
到年，已有多家公司致力于RNAi的治疗领域。不幸的是，使用未修饰的siRNA的第一批临床试验导致了免疫相关毒性和可疑的RNAi效应。随后为了减少核酸酶对于未修饰RNA的降解作用，头部企业脂质体等纳米制剂对siRNA进行递送。虽然使用了新的递送系统的siRNA在临床试验取得了重要进展，例如首次确认全身施用的纳米颗粒对人类的RNAi效应，但受制于当时载体系统技术仍不成熟，siRNA纳米颗粒显示出了明显的剂量限制性毒性和不足的治疗效果。结果，大型制药公司在年初退出了RNAi领域，给该行业带来了资金危机。
经过多年沉寂，RNAi领域进入新纪元。尽管存在这些挑战，规模较小的RNAi公司和学术研究人员仍吸取了先前临床试验失败的惨痛教训，并坚持不断改进序列选择、核苷酸化学修饰和递送机制。这些实质性进展，加上对疾病适理解的深入，更成熟的临床开发过程和更强的制造能力，开拓了一条更安全、有效的RNAi治疗途径。年以来，多款ASO（反义寡核酸）药物陆续上市给了行业一定信心，但由于Ionis药品很多机理尚不明确，产业界仍有质疑。而年8月10日，美国FDA批准了作用于肝脏的siRNA药物patisiran（Onpattro），以治疗遗传性疾病转甲状腺素蛋白淀粉样变性病（hATTR）。Patisiran的批准为医疗需求未得到满足的hATTR患者带来了新希望，真正预示着RNAi治疗领域新纪元的到来。
目前，从治疗领域来看，小核酸药物研发的重点治疗领域包括杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点，故未来将在多个领域大展身手，预计在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域中将有不俗表现。
小核酸药物治疗的靶器官主要受递送系统影响，肝肾等器官是载体天然易被动集聚的器官，针对肝脏，肾脏和眼部适应症的多种候选药物目前正在I，II和III期临床试验中，并且针对中枢神经系统（CNS）和其他非肝脏组织的研究性新药（IND）应用有望实现。
1.2对标单抗发展史，小核酸药物将打造黄金盛世
小核酸药物与单抗药物类似，都为突破性、技术驱动型行业。单抗药物的杂交瘤技术与小核酸药物的RNA干扰技术都是获得诺贝尔奖的划时代技术，具有突破性特点。单抗类大分子生物药相比原有小分子靶向药物相比具有更高的特异性，特异性地检测一个靶表位，不易与其它蛋白质发生交叉反应。同样的，RNAi药物相比目前蛋白水平发挥作用的药物，具有更为独特的优势：RNA药物的特点在于它们可以直接与mRNA结合并造成其降解，从而防止致病蛋白质被转录。另一个优势是RNA药物可以轻易地将其与现有疗法合并使用。
单抗和小核酸药物都属于典型的技术驱动型行业，随着高壁垒技术的逐个攻破，行业发展的障碍被扫清，将呈现快速增长的态势。单抗行业的发展有赖于技术的发展，行业发展之初受限于抗体筛选技术限制、生产工艺不完善、抗体稳定性不佳等问题，抗体生产成本一直居高不下，远远无法达到小分子药物的经济性，行业发展前期举步维艰。但随着人源化嵌合技术、噬菌体展示文库技术、转基因小鼠技术、兔抗、Fed-batch、高效连续流培养、培养基优化等关键技术的突破，限制行业发展的因素被逐步解决，行业呈现出快速增长的态势。相同的，经过了近二十年的发展，原先小核酸药物面临的主要问题诸如免疫原性、稳定性及递送系统问题都取得了极大的突破，多年来已有多款ASO药物获批，同时年siRNA首个药物获批，也正是标志着行业逐步走向成熟，可推测RNAi药物在未来10年将迎来快速发展，有望像单抗市场一样，在未来30年成为新经济的核心引擎之一。
小核酸药物具有显著的优势，尤其是在研发成功率上达到了突破性的变革，且生产放大工艺相对容易。除了前文所述的优势，小核酸药物在生产上也相对单独较低，小核酸的合成相对简单，递送系统如脂质体LNP工艺相对成熟，容易在工业化级别放大。值得注意的是，小核酸药物在研发成功率上具有划时代的优势。以siRNA领域领先公司Alnylam为例，Alnylam公司的研发项目从1期临床进展到3期临床试验结果积极的成功率达到54.6%，远远高于新药开发的行业平均值。这是因为所有的研发项目都基于人类遗传学验证过的靶点，而且生物标志物的使用是所有研究项目的一部分。一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发RNAi疗法反而变得相对简单。届时，限制RNAi疗法开发的因素将变为如何找到合适的靶点。
小核酸药物有望在年前创造亿美金市场，并在未来二十年内保持持续高速发展。目前已经小核酸药物已有多款药物获批，并且在商业上取得了一定的成功。成功的代表药物是ASO药物Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，截至年底，其累计销售额为47亿美元；另外，目前批准的两种siRNA药物Patisiran和Givosiran也都取得了极好的销售额，Patisiran在年上市的第一年销售额已超过1.5亿美元。
在接下来的5年中，随着对RNAi机制更加深刻的理解，具有增强的特异性和效力的先进RNAi载体系统的开发，可能会带来RNAi领域新的突破性疗法，多项小核酸药物有望稳定持续获批。我们预测小核酸的黄金时代已至，保守估计年全球市场规模将远超亿美元，并在未来二十年内保持持续高速发展。
2、RNAi目前认知的作用机理
RNAi由长度为20-30nt的sncRNA触发，根据sncRNA生物合成和作用机制的不同，可将其分为siRNA（smallinterferingRNA）、miRNA（microRNA）和piRNA（PIWI-interactingRNA）3种。
2.1siRNA的作用机制
由于RNA病毒入侵、基因组中反向重复序列转录、转座子转录、自退火转录或实验转染等原因，使得细胞中出现内源性或外源性的dsRNA，核酸内切酶Dicer识别dsRNA，并将其剪切成长度为21-25nt、5′端含有一个磷酸基团、3′端含有一个羟基并且突出2nt的siRNA。siRNA的这一结构对于RNAi是必要的，缺乏5′端磷酸化的siRNA或平端siRNA无论在细胞内外都无法启动RNAi。具有一定结构的siRNA随后在Dicer的帮助下与AGO2等结合，构成siRNA诱导沉默复合体（siRNA-inducedsilencing