癌细胞的代谢与健康细胞有所不同。
有氧糖酵解，也被称为Warburg效应，其特点是在不考虑氧气供应的情况下，葡萄糖发酵产生乳酸的高速率。这种代谢表型长期以来一直与癌细胞的快速分裂有关。最近，有氧糖酵解已被确定为大多数增殖细胞的一般特征，包括淋巴细胞、干细胞和成纤维细胞。增殖的细胞会将葡萄糖碳以乳酸的形式排出体外，这似乎与直觉相悖，但已经提出了许多理论来解释为什么有氧糖酵解可能是细胞增殖的代谢驱动因素。一种观点认为，通过发酵产生ATP的速度可能比通过线粒体呼吸产生ATP的速度更快。另一种可能是有氧糖酵解使细胞将葡萄糖碳转移到糖酵解的分支点，从而驱动增殖所必需的生物合成途径的通量，如单碳代谢和戊糖磷酸途径。另一种考虑是，与氧化磷酸化相比，细胞有限的物理体积可能使糖酵解产生能量的空间效率更高。尽管这些解释和其他解释都很有趣，但它们也带来了更多的问题，而更好地理解有氧糖酵解的努力还在继续。
在糖酵解过程中，甘油醛3-磷酸(GAP)被甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)氧化为1,3-二磷酸甘油酸酯。这种转化伴随着胞质NAD+还原为胞质NADH。细胞内NAD+的再生是维持GAPDH活性和继续糖酵解所必需的。虽然NADH可以被电子传递链氧化为NAD+，这一过程通过氧化磷酸化来驱动ATP的产生，但这一反应发生在线粒体中，NAD+和NADH都不能穿过线粒体内膜。因此，有三种不同的机制主要用于氧化细胞质中的NADH，从而为GAPDH再生NAD+。前两种机制依赖于胞质酶苹果酸脱氢酶1(MDH1)和甘油3-磷酸脱氢酶1(GPD1)，它们分别是苹果酸-天冬氨酸梭(MAS)和甘油3-磷酸梭(G3PS)的组成部分。我们注意到，一些细胞在胞浆中表达甘油3-磷酸脱氢酶1样蛋白(GPD1L)，其功能与GPD1冗余。第三种氧化胞质NADH的机制是用乳酸脱氢酶(LDH)将丙酮酸还原为乳酸。然而，与LDH相比，MAS和G3PS是再生NAD+更有效的方式，因为它们允许糖酵解衍生的丙酮酸在线粒体中被氧化。此外，糖酵解过程中产生的还原等价物通过线粒体内膜转运，然后它们可以通过氧化磷酸化来驱动ATP的产生。相比之下，LDH再生胞质NAD+的代价是将葡萄糖碳转化为乳酸盐，一般认为乳酸盐会从细胞排出。
MAS和G3PS从胞质NADH转移到线粒体NAD+的还原等价物最终用于还原电子传递链复合物IV中的分子氧。因此，当氧受限时，胞质NAD+再生的唯一机制是利用LDH产生乳酸盐。这种现象被称为厌氧糖酵解，会导致乳酸的积累。然而，在有氧糖酵解中，LDH仍然被用来再生胞质内的NAD+，即使氧气是现成的。我们想要回答的主要问题是为什么乳酸会在含氧细胞中积累。
越来越多的证据表明，线粒体在增殖过程中高度活跃。此外，增殖细胞中的乳酸生成最近与线粒体NAD+再生的ATP需求不足有关。
在这些发现的基础上，研究人员试图评估当癌细胞快速分裂时，葡萄糖的线粒体氧化最大化的可能性。研究人员推测，糖酵解产生NADH的速率可能超过了MAS和/或G3PS在增殖细胞线粒体内膜上转运还原性当量的最大速率，从而驱动氧气存在时LDH的活性。通过将稳定同位素标记和数学建模相结合的定量方法应用于不同的癌细胞系，研究人员比较了MDH1和GPD1/GPD1L的糖酵解通量与最大通量。结果表明，MDH1和GPD1/GPD1L在快速增殖过程中趋于饱和。只有在MDH1和GPD1/GPD1L饱和后，才会发生乳酸积累，这表明发酵不是癌细胞的首选代谢表型。
相关研究结果发表在《MolecularCell》，文章标题为：“SaturationofthemitochondrialNADHshuttlesdrivesaerobicglycolysisinproliferatingcells”。
增殖细胞表现出一种被称为“有氧糖酵解”的代谢表型，其特征是葡萄糖发酵到乳酸的速度升高，而与氧的可用性无关。虽然已经提出了一些理论，但对于为什么增殖细胞将葡萄糖碳以乳酸的形式排出体外，似乎是在浪费葡萄糖碳，其合理性仍然难以解释。
利用NCI-60细胞系，研究人员确定乳酸排泄与线粒体NADH穿梭活性密切相关，而与增殖无关。通过对苹果-天冬氨酸梭(MAS)、甘油-3-磷酸梭(G3PS)和乳酸脱氢酶在不同条件下的通量的定量研究表明，当糖酵解速度超过线粒体NADH梭时，增殖细胞主要将葡萄糖转化为乳酸。增加线粒体NADH穿梭通量可降低葡萄糖发酵，但不降低增殖率。研究结果表明，作为癌症标志的葡萄糖发酵是MAS和G3PS饱和的次要后果，而不是细胞增殖的独特代谢驱动因素。