文丨古安锂
自新冠疫情（COVID-19）爆发后，如果不是美国总统特朗普公开在白宫“带货”羟氯喹，恐怕对这个药物的认知仅限在医生及需用此药的病患范围内。在治疗COVID-19的路上，世界各国的治疗方案虽因地不同，但也在很大程度上有类似和重叠，例如，氯喹/羟氯喹就是其中一种，也争议最大。那么氯喹/羟氯喹到底是何方神圣？
一问：羟氯喹，是什么？
氯喹（Chloroquine，商品名为Aralen等）作为临床应用超过70年的安全老药，是最具有临床价值的一种治疗疟疾以及类风湿关节炎的药物。
羟氯喹（Hydroxychloroquine，商品名为Plaquenil等），是氯喹的衍生物，其末端增加一个羟基-OH取代，如图1所示。*性仅为氯喹的一半，在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广。
羟氯喹同氯喹一道，作为喹啉类衍生物，都是当下的一线抗疟及免疫调节用药。
图1：喹啉、氯喹与羟氯喹化学结构
二问：羟氯喹，从何而来？
1.旧历
要说羟氯喹从何而来，那就要追踪溯源到17世纪，如图2左半部所示。
第一代抗疟药物的最早记录，来自秘鲁的金鸡纳树皮中的生物碱——奎宁。后由法国化学家Pelletier和Caventou于年提炼得到。年，英国内科医生Payne发现，奎宁还可以用于风湿类疾病的治疗。由于奎宁的结构复杂，直到年德国化学家才确定了奎宁的化学结构式。奎宁的全合成在近40年后才得以完成，但合成路线并没有实用的工业价值。且抗疟原虫对奎宁逐步产生抗药性，新一代抗疟药的需求与日俱增。
第二代抗疟药物——氯喹，在20世纪30年代，由德国科学家HansAndersag合成。因为对氯喹安全剂量试验的缺乏，导致实际使用剂量超过了所需剂量的十倍，在患者身上产生了严重的视网膜视力副作用。
年美国科学家用羟乙基替代了氯喹分子末端的一个乙基，合成了羟氯喹。作为氯喹的衍生物，羟氯喹疗效与氯喹相近，但*副作用大幅降低。随后，羟氯喹先后获得了美国FDA在防治疟疾与治疗类风湿关节炎的批准，成为抗疟抗炎的一线药物宠儿。
图2：羟氯喹的前世今生
2.今朝
新冠肆虐的年，在没有疫苗和特效药上市的情况下，世界各地的各大科研院所及前线临床医生，利用虚拟筛选、体外抗病*活性评价、细胞水平*性评价等方法，得到一批可能有效的“老药新用”的药物，其治疗方案及最低价格整理如表一所示。氯喹/羟氯喹在所列药品中一疗程所需的价格均在1美元以下，且每公斤价格最便宜。药价便宜虽然令氯喹和羟氯喹享有一定优势，但并不是被点名为新冠用药的主要原因。
图3.用于COVID-19的主要药物生产成本和最低/最高价格，数据来源：Hill,etal.,MinimumcoststomanufacturenewtreatmentsforCOVID-19JournalofVirusEradication,;6:61–69
首次用于新冠：我国。氯喹和羟氯喹在COVID-19中能够作为治疗方案，最初是在我国首先开展的。如图2右半部所示，1月27日，广东省科研团队根据药物体外筛选的结果，制定临床试验方案，在对10例患者的研究当中，获得了患者在服用磷酸氯喹5天后有7例咽拭子检测转阴的前瞻性成果。氯喹在新冠的使用随即写入了我国新型冠状病*肺炎诊疗方案（试行第六版）。3月12日，上海批准了羟氯喹作为新冠治疗用药。至此，对氯喹和羟氯喹的一系列科学研究及临床试验在随着疫情日益严峻的环境下全面展开。
推向浪尖：特朗普“带货”。3月19日，美国总统特朗普在白宫发言，推荐羟氯喹在新冠的使用。
FDA紧急批准了对羟氯喹的标签外使用3月28日，至此，全球的*客、媒体、科学家、医生、制药商，甚至包括世卫组织WHO，站在各自不同的立场，上演一场了对羟氯喹治疗新冠的“活久见世纪争论”。
多国批准：在FDA批准后，澳大利亚、欧洲多国、包括法国、俄罗斯等国相继批准了羟氯喹的使用。
当头一棒：《柳叶刀》宣称羟氯喹对新冠患者治疗无效；WHO暂停了有关羟氯喹的临床试验。
撤稿反转：令人哗然的是，独立的同行评审者无法访问用于分析的来自一家叫Surgisphere的公司的数据。6月3日，《柳叶刀》遂宣布撤稿，同时《新英格兰医学杂志》发布了含有Surgisphere数据的一篇论文的撤稿告示。于是，WHO又恢复了羟氯喹的临床试验。
又现反转：6月5日，英国牛津大学的RECOVERY试验宣布，羟氯喹不能降低患者死亡风险和缩短住院时间。
跌落神坛：6月15日，美国FDA撤回对氯喹和羟氯喹的紧急使用授权。
终极宣判：7月4日，WHO宣布将停止项目中羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦两个分支的试验，理由是这些分支试验中的新冠住院患者病亡率几乎或完全没有下降。
至此，似乎各大机构已经宣布对羟氯喹的判决。尽管如此，羟氯喹的研究者仍在继续临床试验及科学研究，相关论文仍在发表，大致可分为支持与非支持两派。
如图4所示：支持派——在早期使用羟氯喹或羟氯喹联用药物方案，可以降低重症率以及死亡风险；非支持派——在重症患者中使用羟氯喹，并没有减轻症状或者死亡率。由于没有统一的数据验证方法，各地病人及治疗方案不同，影响因素复杂，且羟氯喹于新冠的作用机制未明确，目前所获的羟氯喹临床试验结论未能准确的判定其药效。
图4：疫情爆发时结论迥异的临床试验
三问：羟氯喹，何去何从？
关于羟氯喹治疗新冠的临床试验与科学研究仍将继续。截止于8月31日，对氯喹和羟氯喹在新冠的研究，全球范围内已有超过篇论文发表（PubMed.