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#肥胖#
脂肪合成是远古人类祖先将碳水化合物和蛋白质变成脂肪并长期储存的重要代谢途径，用以度过食物短缺并具有深远的进化意义。然而在现代生活中，过剩的营养和高能量的饮食结构导致体内过量的脂肪合成和累积，最终可能引发脂肪肝，肥胖症和糖尿病等代谢疾病，威胁人类健康。因此，关于脂肪合成的研究不仅能增进人类对新陈代谢的理解，而且对于预防治疗代谢病方面意义重大。
生物细胞合成脂肪需要两种基本的原料：提供碳架的乙酰辅酶A(acetyl-CoA)以及提供还原力的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)。传统的观点认为碳水化合物（葡萄糖）是脂肪合成的直接原料供应者，大部分葡萄糖在细胞内经糖酵解（glycolysis）和三羧酸循环（TCA）提供乙酰辅酶A，而少部分葡萄糖通过氧化磷酸戊糖途径(oxidativepentosephosphatepathway，oxPPP)反应提供还原力NADPH。
近日，来自普林斯顿大学Joshua.D.Rabinowitz组的研究人员（第一作者为张昭悦博士，共同第一作者为TaraTeSlaa博士）在NatureMetabolism发表了题为SerineCatabolismGeneratesLiverNADPHandSupportsHepaticLipogenesis的文章，揭示了肝脏中丝氨酸分解代谢通路提供了大量NADPH用于脂肪合成，而抑制该通路可以减少肝脏脂肪的异常合成和累积。这一研究有望为非酒精性脂肪肝（Non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD）的治疗提供新思路。
哺乳动物体内有多少脂肪是通过合成而来？由那些器官合成而来？长时间的氘水标记活体小鼠（两种性别）实验表明：小鼠体内的脂肪仅主要由四种脂肪酸（C16:0,C18:0,C18:1,C18:2）构成，而其中脂肪合成提供了50%以上的饱和脂肪酸(C16:0，C18:0)。为了进一步确认负责合成脂肪的器官，研究者进行了短时间（12小时进食阶段）活体氘水静脉输注标记实验。该实验结果表明，在生理条件下健康小鼠的肝脏(liver)和褐色脂肪组织(brownadiposetissue)的脂肪合成速率最快。
接下来，研究人员系统地分析了肝脏和褐色脂肪组织用于合成脂肪的碳骨架以及还原力的直接来源。研究人员首先发展了活体13C代谢物静脉输注和定量分析的方式，通过输注13C标记的六种主要的代谢物（葡萄糖，乳酸，醋酸，谷氨酸，丙氨酸和柠檬酸），发现肝脏和褐色脂肪组织进行脂肪合成的碳源大不相同。褐色脂肪组织直接使用大量的葡萄糖合成脂肪，符合传统认知。然而肝脏却利用乳酸和醋酸这两种代谢物来进行脂肪储存。这一结果与之前的研究一致，均反映了醋酸在肝脏脂肪合成中的重要作用，同时定量地证明了乳酸是小鼠脂肪合成的主要直接碳源。
NADPH在脂肪合成中提供还原力，负责连接二碳单位形成长链。但是长久以来，NADPH不稳定的化学性质为其定量研究造成了困难，活体哺乳动物中的研究更为少见。本文研究者开发了活体氘标记的实验技术和分析方法，实现了对活体小鼠中用于合成脂肪的NADPH来源的直接测量和分析。研究者首先对氧化磷酸化在脂肪合成中的贡献进行了分析。一位氘标记的葡萄糖输注的结果显示，褐色脂肪组织使用氧化磷酸戊糖途径来产生NADPH,而肝脏中这一代谢通路的贡献并不显著。为进一步验证这一挑战传统观点的结论，研究人员分离出小鼠的原代肝细胞进行培养和标记实验。氘代葡萄糖和放射性葡萄糖的细胞标记实验结果显示，正常生理条件下的原代肝细胞中氧化磷酸戊糖途径贡献的NADPH较低,与活体小鼠中的结论一致。
那么，肝脏细胞中的NADPH源自哪里？研究人员发现氘代丝氨酸可以选择性地标记原代肝细胞和肝脏中的NADPH和脂肪。为了进一步证实这一结论，研究者进行了四种不同浓度的氘代丝氨酸静脉输注实验，在小鼠的肝脏中均观察到NADPH和脂肪的氘标记，确证了丝氨酸分解在肝脏脂肪合成中起着重要的作用。丝氨酸代谢产生NADPH来合成脂肪的第一步是通过丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT1)。为了调控丝氨酸分解，研究者对活体小鼠SHMT1进行了敲除和小分子抑制。结果显示，通过抑制SHMT1活性可以减少丝氨酸分解，从而降低丝氨酸进入肝脏脂肪，并且减低肝脏脂肪的合成速率。以上数据不但证明了肝脏丝氨酸分解参与脂肪合成，而且说明抑制这一通路对于肝脏的脂肪合成有选择性的抑制作用，有可能抑制脂肪肝的发展。
非酒精性脂肪肝是一种由于脂肪在肝脏中异常累积导致的代谢疾病，影响了数以万计的病人。肝脏内部异常增加的脂肪合成被认为是非酒精性脂肪肝的一种致病机理。研究人员为了探究抑制丝氨酸分解对于脂肪肝的影响，首先对小鼠进行20%蔗糖水溶液喂养，用以模仿人类患者由于饮用过量含糖饮料而导致的脂肪肝。四周后，氘水和氘代丝氨酸的标记和分析结果显示，糖水喂养的小鼠肝脏中的脂肪合成相对对照组增加两倍以上，同时丝氨酸分解依然提供主要的还原力。对此，研究者给实验组和对照组小鼠使用SHMT1抑制剂，经过36小时的治疗，小鼠肝脏中的脂肪合成速率和三羧酸甘油含量都有了显著的降低，证明了抑制丝氨酸分解有助于抑制肝脏异常脂肪合成和累积，缓解脂肪肝的发展。
综上所述，这篇文章开发了基于13C和2H同位素示踪的活体生物静脉输注技术和分析方法，对哺乳动物的脂肪合成的碳骨架以及还原力的来源进行了系统定量的分析，发现了褐色脂肪组织和肝脏组织使用不同的代谢通路和代谢原料支持脂肪合成，更为重要的是发现并证实了丝氨酸分解在肝脏脂肪合成中的重要作用。这项工作为器官特异性的代谢特征提供了实验证据，同时为非酒精性脂肪肝的治疗提供了新思路。
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