撰文
咸姐
B细胞在免疫系统中发挥了多种免疫功能，但是由于其强大的产生抗体的能力，主要被认为是免疫应答的积极调节者和免疫相关疾病发病机制的主要贡献者。在过去的二三十年中，研究发现B细胞具有额外的功能，包括抗原呈递、多种细胞因子的产生以及分泌广泛的促炎和抗炎细胞因子。其中免疫抑制性细胞因子的产生归因于一种特殊的B细胞亚群，称为调节性B细胞（Breg），其可通过产生细胞因子如IL-10、IL-35和TGFβ，在广泛的炎症环境中抑制促炎性T细胞和髓样细胞的分化，在健康状态下抑制过度炎症反应。然而，目前对于决定B细胞是发挥促炎还是抗炎功能的信号的性质，仍然存在一个重大的知识缺口。
当B细胞受体（BCR）、Toll样受体（TLR）或细胞表面共刺激分子被激活后，B细胞快速增殖，生物质能迅速上调，为抗体和细胞因子的产生提供了基础。与T细胞代谢相比，对于B细胞的这些高度依赖能量的过程的阐明尚不充分。初步研究发现，TLR信号和BCR的参与增加了B细胞的耗氧量，并显著上调了葡萄糖和氨基酸的转运。在T细胞中，葡萄糖摄取增加与有氧糖酵解有关，而在B细胞中，这种葡萄糖在磷酸戊糖途径（PPP）中普遍被利用，产生NADPH和核糖5-磷酸，支持新核糖体的产生，或核糖新生，成为抗体产生的重要基础。然而，研究发现，类似的信号（BCR激活，TLR信号）也可诱导Breg的分化，因此，弄清楚B细胞室内的体液免疫反应和免疫调节反应是否由不同的代谢刺激决定非常重要。此外，进一步探索代谢途径如何对环境变化作出反应，以及这如何影响B细胞的分化和成熟，将有助于发现使B细胞偏向调节表型的新疗法。
年6月1日，来自英国伦敦大学学院的ElizabethC.Rosser和ClaudiaMauri在CellMetabolism上在线发表题为TheemergingfieldofregulatoryBcellimmunometabolism的观点文章，探讨了细胞内和细胞外代谢途径影响B细胞免疫调节表型的可能机制，以加强对代谢刺激如何塑造B细胞隔室的讨论——这是免疫代谢领域至今仍未充分探索的话题。
Breg的主要功能特征是具有强大的免疫抑制能力，起初人们认为这主要是通过IL-10的产生发挥作用，现在大量研究表明Breg也可以通过IL-10非依赖性机制抑制炎症反应（图1）。通过这些免疫抑制机制的协同作用，Breg可以在免疫介导的炎症疾病中限制组织损伤，并抑制预防癌症和慢性病*感染的免疫监督机制。对Breg表型、诱导和功能的深入了解有助于识别可应用于不同病理环境的新的治疗策略。
图1调节性B细胞介导的免疫抑制机制
研究发现，控制调节性和自身反应性炎症反应的B细胞亚群之间存在重叠，表明控制B细胞命运决定的信号之间存在着微妙的平衡。而每个亚群产生IL-10的增加倾向可能是由表观遗传学决定的，染色质景观可指导产生IL-10所需的转录特征，在IL-10产生之前和之后保持不变。近年来，研究发现可溶性微环境信号，尤其是细胞因子，可以影响初始B细胞分化为Breg，然而，除了诱导IL-10，许多这些信号也诱导产生抗体的B细胞分化。那么到底是什么样的微环境信号决定了B细胞的功能（调节或炎症）呢？
好的答案都来源于具体的问题，本文作者提出了以下3个问题，为我们带来了一些答案和更多的思考。
什么样的细胞内生物能量通路控制着Breg的功能？
与其他B细胞亚群相比，很少有研究直接阐明Breg的生物能量需求。新的证据表明，与其他B细胞反应类似，Breg的激活高度依赖于糖酵解活性的增加。其中癌组织或炎症组织中的低氧水平被证明是通过支持糖酵解而导致Breg发生的驱动因素，在人类中，Breg可以浸润某些肿瘤，尤其在乳腺癌中，它们的存在与不良的疾病预后有关。在实体肿瘤中利用氧感应机制来阻止癌细胞增殖的新治疗策略也可以通过抑制Breg分化来改善预后。此外，最近的一项研究表明，细胞内胆固醇代谢的改变有助于控制人类B细胞IL-10产生的信号通路。然而，不同的IL-10诱导刺激是否激活了不同的代谢途径，或者在这些途径中是否有一些共同的配体分子的协同作用，尚待确定。同时本文作者指出，关于控制Breg功能的细胞内代谢途径的数据的缺乏留下了一个巨大的知识缺口，为未来的研究提供了许多潜在的令人兴奋的机会。
细胞外代谢物如何影响Breg分化？
细胞外代谢物的可及性和Breg功能之间存在着相互关系。早在“免疫代谢”概念提出之前，研究就发现Breg可以调节细胞外代谢环境本身。相应的，除了细胞因子刺激，新的证据表明，暴露于直接微环境中的微生物衍生和饮食中的细胞外代谢物也可能在决定B细胞抗体产生和Breg之间的平衡中发挥重要作用。例如AhR（芳基烃受体，一种配体激活的转录因子，可以感知饮食、微生物和代谢线索）可以抑制B细胞中的促炎性转录程序，从而在Breg极化条件下保持Breg的稳定性。微生物衍生的代谢物（如SCFA丁酸盐）可能通过激活阻断生发中心和浆细胞分化所需基因转录的通路，同时有利于IL-10的转录，从而解除Bregs诱导中对炎症刺激的需求。此外，饮食调节或补充被发现是一种新的安全且有效的方式来调节体内B细胞反应，例如来自必需维生素的代谢物可以与维生素D3的生物活性形式（骨化三醇）一起作为“Breg支持型”代谢物，促进人类B细胞产生IL-10。
当然，本文作者指出，未来的研究需要更详细地解决细胞外代谢物和Breg功能之间的关系，特别是在不同的健康和病变组织部位，Breg的诱导和功能发生改变是否取决于直接微环境中不同营养物质和代谢物的数量。
在代谢活跃的组织部位能发现Breg吗？
答案是肯定的，Breg可以直接在外周组织中被发现，以调节原位免疫反应。有证据表明，Breg存在于代谢活跃的组织中，包括白色脂肪组织、肠道和肝脏。与外周血和次级淋巴组织中所描述的大量Breg亚群相似，组织中存在的产生IL-10的B细胞可能基于其被识别的部位和炎症环境显示异质表型。在高脂饮食喂养的小鼠中，产生IL-10的Breg的缺失会增强的脂肪炎症和胰岛素抵抗；在人类健康的胃和肝组织中也发现了产生IL-10的B细胞，而在免疫监督被抑制时（如胃癌），Breg会在这些部位扩增。然而，未来的工作仍需要确定潜在的Breg诱导代谢信号（如SCFA或低氧水平）在特定组织部位原位支持Breg分化是否也有着尚未被重视的作用。
综上所述，本文强调了一些新的研究，指出了代谢信号（细胞内和细胞外）在控制Breg功能方面的新作用。这些新数据为Breg生物学提供了新的见解，同时也进一步强调了调节性与抗体生成B细胞亚群分化之间的密切联系。识别代谢物、生物能量途径和组织特异性信号可能会开启一种可能性，即用于代谢条件的药物的重新利用可用于驱动B细胞衰竭后的命运决定。考虑到组织部位内产生抗体的B细胞和产生IL-10的B细胞之间的平衡可能是自身免疫和癌症疾病预后的关键决定因素，指示这种平衡发展方向的更高分辨率的信号将成为未来研究的重要考虑因素，为治疗异常B细胞反应导致发病的疾病建立新的治疗靶点。
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